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生物医药行业信息第二期:成纤维细胞生长因子FGF18 发布时间:2017-08-30  发布人:ftjj


成纤维细胞生长因子(FGFs)是由约150-200氨基酸组成的多肽,以两种密切相关的形式存在,即碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)与酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)。

FGFs作为细胞间信号分子在胚胎发生和分化过程中起重要作用。其对很多种属的骨细胞是一种潜在的丝裂原,能诱导包括成纤维细胞,成软骨细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、神经外胚层、骨骼肌细胞的复制。体外实验中,两种FGF都刺激分离大鼠颅盖骨成骨细胞样细胞的DNA合成,同时bFGF刺激分化软骨细胞在琼脂中的集落形成,起丝裂原和形态作用。FGF在活体内增加分化分化较差的前成骨细胞的数量。将FGF加入鸡胚,可使成骨细胞、软骨细胞增殖及骨基质形成。

aFGF可由巨噬细胞、软骨及软骨前质细胞形成,可刺激不成熟软骨细胞及其前质增殖,体内研究观察到FGF促进了关节软骨的修复,小鼠骨折模型中,利用免疫组化方法也发现了FGF的表达。其中,FGF18是一个由207氨基酸组成的高度保守蛋白,与已发现的FGFs其他成员有30% -70%的同源性。最早由日本科学家从老鼠胚胎中分离得到,小鼠FGF18与人及大鼠的氨基酸序列具有99.5%和99%的同源性。在结构上,FGF18和FGF8、FGF17相似,为同一亚家族成员,具有70% -80%的氨基酸序列同源性。FGF18的表达与FGF8、FGF17的空间表达形式类似,但在时空表达形式上,FGF18与FGF8、FGF17又不完全相同。

FGF18蛋白在骨骼生长发育和发展过程中扮演着重要的角色,同时也参与到皮质神经元活动,腺垂体的生存、分化和增殖,以及调节头发的生长和皮肤修复。作为生长因子家族中的一员,FGF18在血管形成、形态发生、肿瘤生长和其他细胞组织发育过程中发挥着重要的作用,相对与其他生长因子除了外创伤面修复,FGF18对治疗软骨障碍,软骨发育不全及骨骼修复等骨骼性疾病具有潜在的临床价值,作用范围更广


FGF18在胚胎发育阶段中的作用  

鼠、大鼠和鸡胚的体内外实验表明,FGF18在胚胎发育形成不同的器官(包括中脑、肺、胰腺、肌肉、肠道等)的过程中被表达。Kawano等研究发现, FGF18参与皮质神经元的活动,调节头发生长与小鼠皮肤修复。此外,研究发现FGF18对腺垂体祖细胞的生存、分化和增殖过程中也发挥着至关重要的作用。


FGF18在骨骼发育过程中的作用

大量体内外的研究都表明在骨骼发育过程中都需要FGF18。据报道,FGF18在长骨发育过程中的软骨膜内和颅骨发育过程中成骨间充质细胞中显著性表达。FGF18在骨骼发育中的具有不可替代的作用。此外,FGF18基因敲除的小鼠肋骨畸形导致胸腔体积的减少,可能会引发呼吸衰竭,这被怀疑是FGF18基因敲除小鼠早期死亡的原因之一,同时还发现了关节发育的缺陷。


FGF18在成骨生成过程中的作用

对鼠的胚胎研究显示,FGF18是一种骨骼的周期调节剂。并且,有研究进一步证实,在FGF18基因缺陷小鼠成骨过程中,颅骨骨缝闭合和长骨骨化延迟。据报道,FGF18基因缺陷小鼠会出现延迟骨化和减少骨性标记、骨桥蛋白及骨钙素的表达。这在FGFR3小鼠中未观察到的。因此,在成骨和膜内骨的形成过程中,FGF18极有可能通过其他介质发挥作用。通过对FGFR3和STAT1信号传导通路的研究,也观察到FGFR3表达的降低,这说明FGF18可能独立于FGFR3发挥作用。 


FGF18在软骨形成过程中的作用

FGF18基因敲除小鼠的胚胎发现,FGF18基因敲除小鼠的成骨间充质细胞增殖减少,而相反却观察到了软骨细胞增殖和分化的增加。因此,在胚胎发育的过程中,FGF18可能对成骨生成起着正向促进作用和对软骨形成会起到负向抑制作用。研究进一步证实,FGF18在胚胎发育期可抑制骨软骨细胞增殖和分化。恰恰相反,在成年个体中,FGF18对其他软骨组织(除了生长面)的软骨细胞却具有正向的调控作用。另外,在胚胎发育期的骨膜中, FGF18能通过增强预软骨细胞的分化来促进软骨修复。腺病毒介导转移FGF18到小鼠外耳刺激细胞的增殖,会引起软骨细胞数量的增加、蛋白聚糖表达以及II型胶原蛋白的表达上升。

研究报告显示,在软骨细胞增殖过程中,FGF18合成作用增强可能是由特定组织的损伤或受损后通过另外的生长因子和细胞因子的表达调控所致。在另一项研究中发现,FGF18能提高骨形态发生蛋白(BMP)的功能及通过抑制头蛋白的表达来刺激软骨形成。


FGF18的其他生物学作用

FGF18存在于多种细胞类型中,其功能也并不仅仅局限于骨骼发育,可刺激众多间质细胞和上皮细胞及组织的增殖,包括肺、肾脏、心脏、睾丸、脾脏、骨骼肌和大脑。同时另外一项研究显示,FGF18是对多种细胞有效的分裂素,在肝脏和小肠发育过程中扮演着重要的角色。


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